Composé d'images d'archives et d'interviews de biographes, le Mystère Howard Hughes fait le point sur les spéculations liées à la vie et à la mort du milliardaire. Là où Martin Scorsese réussit un panégyrique torturé du magnat, le couple s'attache à en révéler la part d'ombre et passe au crible quatre abcès de fixation : l'aviation, le cinéma, les microbes et les actrices brunes et plantureuses.

Bel homme, riche et puissant, Hughes n'affichait pour seules limites que celles supportées par son corps. Confiné depuis vingt-cinq ans dans une chambre d'hôtel de Las Vegas, il empochait 175 000 dollars (environ 150 000 euros) par heure grâce à l'invention par son père du trépan, ces grues qui servent à extraire le pétrole. Avant cet exil volontaire, il n'aura cessé de courtiser les femmes et d'élargir au maximum son champ des possibles. Un témoin essentiel figure dans le film des Kuperberg et lui confère une tournure tout à fait saillante : Robert Maheu, ancien agent spécial du FBI, est embauché par Hughes au début des années 60. Sa mission : le remplacer en tout point de la planète. Homme de main, confident et souffre-douleur, il parcourt les Etats-Unis de long en large pour satisfaire la moindre lubie de ce patron perché. Durant de longues minutes d'entretien, Maheu revient sur ses relations ambiguës avec le reclus. Avant de reconnaître ne l'avoir jamais rencontré, Hughes usant du téléphone comme d'un filtre antibactéries. Ventes d'armes, relations houleuses avec la Mafia, le Wate