Ursula von der Leyen sera la première femme à la tête de la Commission. Membre de la CDU, elle est ministre de la Défense depuis 2013, après un passage à la Famille puis au Travail. A 60 ans, Von der Leyen est la seule ministre allemande en exercice depuis 2005, date d'arrivée au pouvoir de Merkel. Elle n'a pourtant jamais hésité à afficher des positions en contradiction avec celles de la chancelière, comme l'instauration d'un salaire minimum ou de quotas féminins pour les postes de direction, ce qui en a fait une figure de l'aile modérée du parti. Comme ministre de la Défense, elle a œuvré pour un plus grand engagement des armées allemandes à l'étranger et un renforcement de la défense européenne. Son poste l'a tenue à l'écart des remous créés par les sujets migratoires ou liés à l'Etat de droit et lui a donc évité de se faire des ennemis parmi les dirigeants du groupe de Visegrád, qui ont appuyé sa candidature. Francophone, elle connaît bien Bruxelles après y avoir grandi, alors que son père était en poste, comme… commissaire européen. Très europhile, elle s'est prononcée en faveur «d'Etats-Unis d'Europe».
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